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2017晚期非小细胞肺癌NCCN治疗指南,1抑制剂使用
分类:养生

2017.11.13,美国食品药品监督管理局批准了阿斯利康公司的Tagrisso(Osimertinib, AZD9291)上市,成为了对付T790M突变的TKI类药物的利器。根据其临床试验结果,对易瑞沙和特罗凯耐药的患者中,完全缓解和部分缓解占比达到了60%左右,如此神奇的抗癌药物又 2015.11.13,美国食品药品监督管理局批准了阿斯利康公司的Tagrisso(Osimertinib, AZD9291)上市,成为了对付T790M突变的TKI类药物的利器。根据其临床试验结果,对易瑞沙和特罗凯耐药的患者中,完全缓解和部分缓解占比达到了60%左右,如此神奇的抗癌药物又给更多患者带来了希望。 然而很多患者在用AZD9291一年多后,EGFR这个基因又产生了更可怕的突变:C797S。还有有效的靶向药或医疗方法来应对吗?AZD9291奥斯替尼会是肺癌患者最后的防线吗? 记者为此专门联系了印度塔塔药房的工作人员姜先生。印度塔塔药房(Indie Tata Medicine),成立于2010年,是由印度塔塔医药公司与中方代表合资的专门服务于中国市场的大型医药网购平台。在孟加拉Beacon制药于今年7月正式推出全球首个AZD9291的仿制药Tagrix后,塔塔药房第一时间取得了Tagrix的代理权,同时帮助到了更多的国内肺癌患者。 图片 1 孟加拉Tagrix AZD9291 姜先生讲到,在与国内患者沟通过程中,问的最多的一个问题就是如果ADZ9291出现耐药了,那还有有效的治疗方案吗?为此,印度塔塔药房专门成立了一个课题研究小组,通过与印度当地权威机构的合作专家的交流,以此来探明治疗肺癌的最新医疗方案。以下是课题研究小组发表于《环球》杂志的节选。 1、靶向药治疗 1)EAI045 世界顶尖学术杂志《nature》于5月份发表了一篇重磅文章,宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药,如果成功上市,应该算第四代靶向药了。 药的名称是EAI045,以下是它的分子式: 图片 2 EAI045分子结构式 这是Nature杂志发表的关于EAI045肺癌靶向新药的文章一部分:原文链接见此:() "EAI045 in combination with cetuximab is effective in mouse models of lung cancer driven by EGFR(L858R/T790M) and by EGFR(L858R/T790M/C797S), a mutant that is resistant to all currently available EGFR TKIs. More generally, our findings illustrate the utility of purposefully targeting allosteric sites to obtain mutant-selective inhibitors." 这段描述是说EAI045通过联合爱必妥(Cetuximab)对于治疗肺癌EGFR突变的小鼠无论是L858R/T790M还是L858R/T790M/C797S的基因突变都是有效的!这难道是说EAI045将成为肺癌靶向治疗的终级杀手么?不过EAI045仍然处于科研阶段,要上市还有很长的路要走。印度塔塔药房也会时刻关注这个新药的最新动态,及时分享资讯给大家。再次提醒患者,这个新药目前仅仅是在初级阶段,还没有任何患者身上的安全性和有效性的数据。 2)1a、1b、1c 近日,德国多特蒙德工业大学的Daniel Rauh教授等在Angew. Chem. Int. Ed.杂志上发表文章公开了他们发现的3个新型EGFR抑制剂。(Insight into the Inhibition of Drug-Resistant Mutants of the Receptor Tyrosine Kinase EGFR. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55 10909-10912, DOI: 10.1002/anie.201605011) 作者在文中开门见山表示,他们的目标是针对T790M突变的EGFR开发更有效的新型抑制剂。 AZD9291抑制剂的主要机制是通过迈克尔加成反应使得抑制剂和EFGR中ATP结合区域的Cys797形成共价键,进而阻止ATP与EGFR的结合起到抑制作用。当然,C797S突变则会阻止抑制剂与Cys797共价键的形成。 而新发现的抑制剂,1a、1b、1c简单说就是有效的在C797S突变后阻止了ATP与EGFR的结合。而且化合物1c对L858R/T790M/C797S突变型的抑制作用好于1a和1b十倍百倍。 但如此神效的抑制剂还没有进行任何动物实验,上市的时间就更无法确定了。 2、免疫治疗PD-1 对于肿瘤治疗,目前的治疗方法如放化疗,靶向治疗都是将药物或方法作用于肿瘤细胞,放化疗在杀死肿瘤细胞的同时还可能影响普通细胞,之后的靶向治疗进行了优化,靶向治疗药物在体内只针对特定的肿瘤细胞进行处理,这样患者的感受是比放化疗要好很多,副作用也小很多,但是肿瘤细胞很顽固,仍靶向治疗仍然有缺陷,那就是最终肿瘤细胞还是会找到办法逃脱靶向药的攻击,也就是耐药,于是一代又一代的靶向药物为了克服上一代耐药而在不断的研究和推向市场。 免疫治疗针对于以往放、化疗、靶向治疗耐药或失败的患者仍然有效,部分肿瘤疾病有效率还很高。做为免疫治疗药物的PD-1其实是一种全新的治疗方法。 PD-1就是 Programmed Death-1 的简称,一种细胞膜蛋白受体,调节免疫细胞功能的一个关键哨所,而PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能,多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上,机体的淋巴免疫细胞就眼睛不灵了,看不见肿瘤细胞了,或是不再把癌细胞当作外来细胞了。PD-1的药物其实是指PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂,PD-1抑制剂通过阻断T细胞的PD-1分子与肿瘤细胞上的PD-L1结合来达到T细胞不被肿瘤细胞“绑架”;或是通过PD-L1抑制剂来阻断肿瘤细胞的PD-L1蛋白分子与PD-1分子的交联来达到保护协助保护T细胞,让肿瘤细胞表面上的利器失去作用重新成为免疫T细胞攻击的靶标,同时解除了肿瘤细胞对免疫细胞的抑制,恢复了免疫细胞的攻击能力。 图片 3 几年来的实践表明临床治疗肿瘤的效果相当好,第一次在临床上治好了晚期肿瘤病人,不是偶然的一个两个病人,而是一批又一批,比如非小细胞肺癌,两年的生存率达到前所未有的24%。 目前已上市的有默沙东的Keytruda派姆单抗和施贵宝的Opdivo纳武单抗,上市时间差不多,治疗领域Opdivo被批准的适应症比Keytruda要多一些,其实两家公司的产品大同小异,FDA是根据Opdivo和Keytruda的临床试验结果来决定是否批准其适应症,目前两种药均可用于晚期黑色素瘤和部分非小细胞肺癌适用症。从临床试验的和用户反馈的情况来看总体效果是非常好的。 还有两家大型跨国药企的PD-1产品也在研究当中,如罗氏的MPDL3280A和阿斯利康的MEDI4736,罗氏和阿斯利康目前在肺癌靶向领域都是领先者,其原研药如易瑞沙、特罗凯至今仍然是很多肺癌患者的首选药物,阿斯利康更是推出来其第三代肺癌靶向药Tagrisso,但两家药企在免疫治疗PD-1领域却以处于落后状态 目前国产PD-1并没有哪家药企有产品上市,但也有不少药企在积极研发PD-1,如恒瑞医药等。印度暂时还未了解到有哪家药企推出其PD-1或仿制产品。 免疫哨卡抑制剂的应答人群目前虽然大约只有30%,但已经是最有效的治疗癌症的方法了。 但是PD-1的价格也是相当的辣手,本来肿瘤靶向药物的价格就已经让普通患者很难承受,PD-1的价格更是匪夷所思。 根据以上我们节选的文章,可以确定,有望推出的针对ADZ9291产生耐药的第四代靶向药,还没有进入临床试验阶段,患者还需要等待一段时间。现在最有效的方法就是PD-1的免疫疗法,记者也会实时跟进PD-1的市场状况,同时姜先生表示,塔塔药房也会时刻关注印度药企对PD-1的仿制进度,一旦研发成功,会第一时间为国内患者提供能消费得起的救命药PD-1。图片 4

目前国产PD-1并没有哪家药企有产品上市,但也有不少药企在积极研发PD-1,如恒瑞医药等。印度暂时还未了解到有哪家药企推出其PD-1或仿制产品。

Osimertinib(奥斯替尼AZD9291) 泰瑞沙 2015

未来:第三代ALK抑制剂劳拉替尼用于ROS1融合阳性进展期NSCLC患者的临床试验正在进行中。另外,entrectinib也有报道针对ROS1融合突变的肺癌患者有效。

图片 5

Necitumumab(耐昔妥珠单抗) Portrazza 2015 ×

基因突变比例:ROS1融合可见于1-2%的NSCLC患者,主要为年轻的非吸烟者。

作者在文中开门见山表示,他们的目标是针对T790M突变的EGFR开发更有效的新型抑制剂。

MET

适合ROS1融合使用的药物:2016年FDA批准克唑替尼用于ROS1融合阳性的进展期NSCLC治疗。

根据以上我们节选的文章,可以确定,有望推出的针对ADZ9291产生耐药的第四代靶向药,还没有进入临床试验阶段,患者还需要等待一段时间。现在最有效的方法就是PD-1的免疫疗法,记者也会实时跟进PD-1的市场状况,同时姜先生表示,塔塔药房也会时刻关注印度药企对PD-1的仿制进度,一旦研发成功,会第一时间为国内患者提供能消费得起的救命药PD-1。

■对PD-L1表达阳性(表达水平≥1%)的患者推荐单用Keytruda、Opdivo或Tecentriq进行免疫治疗;

基因突变比例:1-2%的NSCLC患者可见HER2突变,且主要是非吸烟患者;不过NSCLC中尚未见HER2蛋白过表达的情况。

目前已上市的有默沙东的Keytruda派姆单抗和施贵宝的Opdivo纳武单抗,上市时间差不多,治疗领域Opdivo被批准的适应症比Keytruda要多一些,其实两家公司的产品大同小异,FDA是根据Opdivo和Keytruda的临床试验结果来决定是否批准其适应症,目前两种药均可用于晚期黑色素瘤和部分非小细胞肺癌适用症。从临床试验的和用户反馈的情况来看总体效果是非常好的。

客观缓解率达73%!肺癌新药Poziotinib2期临床结果积极

不足之处是耐药时间不长,平均也就是半年左右。

2、免疫治疗PD-1

卡博替尼, Cabozantinib(Cometriq®) 2011 ×

以上靶向药物的数据来源新加坡泰和国际医院中国转诊办公室(01059575164)。

但是PD-1的价格也是相当的辣手,本来肿瘤靶向药物的价格就已经让普通患者很难承受,PD-1的价格更是匪夷所思。

肺鳞癌患者

未来:二代ALK抑制剂无法应对ALK G1202R突变导致的耐药,所以既能对付ALK G1202R突变又可以对抗其他克唑替尼导致的耐药突变的第三代药物劳拉替尼也被研发出来,并在今年获得了FDA的突破性药物认证资格,相信在不久的将来即可上市应用。

图片 6

Brigatinib,AP26113 2016

美国NCCN指南中建议:有EGFR、ALK或ROS1突变的患者,先进行靶向治疗,如果靶向治疗耐药后再考虑PD-1抑制剂。

PD-1就是 Programmed Death-1 的简称,一种细胞膜蛋白受体,调节免疫细胞功能的一个关键哨所,而PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能,多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上,机体的淋巴免疫细胞就眼睛不灵了,看不见肿瘤细胞了,或是不再把癌细胞当作外来细胞了。PD-1的药物其实是指PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂,PD-1抑制剂通过阻断T细胞的PD-1分子与肿瘤细胞上的PD-L1结合来达到T细胞不被肿瘤细胞“绑架”;或是通过PD-L1抑制剂来阻断肿瘤细胞的PD-L1蛋白分子与PD-1分子的交联来达到保护协助保护T细胞,让肿瘤细胞表面上的利器失去作用重新成为免疫T细胞攻击的靶标,同时解除了肿瘤细胞对免疫细胞的抑制,恢复了免疫细胞的攻击能力。

WCLC提供的数据是基于一组中值为25.2个月的随访,随访对象包括82名从化疗转为pembrolizumab治疗的患者,以及12名另接受抗PD-1治疗的患者。

尽管KRAS突变腺癌具有RAS-MAPK通路的活化,但通过药物(如曲美替尼、司美替尼-selumetinib)抑制其下游蛋白MEK对这类患者无效。

几年来的实践表明临床治疗肿瘤的效果相当好,第一次在临床上治好了晚期肿瘤病人,不是偶然的一个两个病人,而是一批又一批,比如非小细胞肺癌,两年的生存率达到前所未有的24%。

VEGFR2 Ramucirumab(雷莫芦单抗) Cyramza 2014

图片 7

姜先生讲到,在与国内患者沟通过程中,问的最多的一个问题就是如果ADZ9291出现耐药了,那还有有效的治疗方案吗?为此,印度塔塔药房专门成立了一个课题研究小组,通过与印度当地权威机构的合作专家的交流,以此来探明治疗肺癌的最新医疗方案。以下是课题研究小组发表于《环球》杂志的节选。

poziotinib在治疗携带EGFR外显子20插入突变(exon 20 insertion mutation)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床2期试验的中期结果,表明患者的客观缓解率达到73%。结果公布在国际肺癌研究协会第18届世界肺癌大会上。

由于对于KRAS突变尚未有合适的靶向治疗,目前主要以化疗为主。在ESMO2017年会上,来自意大利的医生,根据使用PD-1抑制剂的情况,发现:KRAS突变患者一共206人,其中有41位患者取得了良好的效果(2例患者肿瘤完全消失,39例患者肿瘤面积减少至少30%),总有效体(ORR)约为20%,这和之前临床试验CheckMate 057数据一致。

AZD9291抑制剂的主要机制是通过迈克尔加成反应使得抑制剂和EFGR中ATP结合区域的Cys797形成共价键,进而阻止ATP与EGFR的结合起到抑制作用。当然,C797S突变则会阻止抑制剂与Cys797共价键的形成。

Erlotinib(厄洛替尼) 特罗凯 2005

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免疫哨卡抑制剂的应答人群目前虽然大约只有30%,但已经是最有效的治疗癌症的方法了。

与标准治疗相比,一线口服奥希替尼明显延长了Ex19del/L858R EGFR突变的进展期NSCLC病人的PFS,包括那些有或没有中枢神经系统转移的患者。

适合HER2突变的靶向药物有哪些?

对于肿瘤治疗,目前的治疗方法如放化疗,靶向治疗都是将药物或方法作用于肿瘤细胞,放化疗在杀死肿瘤细胞的同时还可能影响普通细胞,之后的靶向治疗进行了优化,靶向治疗药物在体内只针对特定的肿瘤细胞进行处理,这样患者的感受是比放化疗要好很多,副作用也小很多,但是肿瘤细胞很顽固,仍靶向治疗仍然有缺陷,那就是最终肿瘤细胞还是会找到办法逃脱靶向药的攻击,也就是耐药,于是一代又一代的靶向药物为了克服上一代耐药而在不断的研究和推向市场。

• 中位PFS:奥希替尼组为18.9个月,标准治疗组为10.2个月(p < 0.0001)。

适合其它基因突变的靶向药物有哪些?

药的名称是EAI045,以下是它的分子式:

Afatinib(阿法替尼) Gilotrif 2013 √

主要使用的药物是EGFR抑制剂:针对19号外显子缺失以及EGFR L858R突变,吉非替尼(易瑞沙)、还有厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼等一代EGFR-TKI药物。

"EAI045 in combination with cetuximab is effective in mouse models of lung cancer driven by EGFR(L858R/T790M) and by EGFR(L858R/T790M/C797S), a mutant that is resistant to all currently available EGFR TKIs. More generally, our findings illustrate the utility of purposefully targeting allosteric sites to obtain mutant-selective inhibitors."

肺癌疫苗-CimaVax 非小细胞肺癌疫苗 古巴已上市

在现实病例中,很多患者会有多种基因突变的问题,这时靶向药物该如何选择使用?

EAI045分子结构式

■对PD-L1表达阴性(表达水平<1%)的患者,建议单用对PD-L1表达水平没有要求的Opdivo、Tecentriq进行免疫治疗或化疗。

但二代EGFR抑制剂对野生型EGFR的不可逆性抑制会导致一定毒性以及针对T790M耐药突变效果不佳,第三代EGFR抑制剂,如奥西替尼(AZD9291.泰瑞沙)。根据AURA III期临床试验数据报道,与传统化疗方案对比,使用泰瑞沙(AZD9291)的疾病中位无进展时间是10.1个月(化疗组4.4个月),客观反映率为71%(化疗组31%)。由于药物入脑效果较好,有时对于脑转患者在一代药物耐药后直接使用。

1、靶向药治疗

Poziotinib是一种创新口服广谱HER抑制剂。它能够不可逆转地阻断所有HER家族酪氨酸激酶受体的信号传递。对携带外显子20插入突变的HER受体来说,有临床前试验表明poziotinib对它们的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。

适合BRAF突变使用的药物:此前用于BRAF突变恶性黑色素瘤治疗的方案正在BRAF突变NSCLC患者中进行研究,如达拉非尼(dabrafenib)、维罗非尼(vemurafenib)。在近期披露的一项(NCT01336634)临床试验中,显示出达拉非尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)治疗BRAF V600E突变的晚期肿瘤患者,有效率高达63%,持续反应时间也有12.6个月之久。

2)1a、1b、1c

截止到发布中期试验结果时,11名接受扫描检查的患者的肿瘤都有不同程度的缩小,其中有8名患者的肿瘤缩小程度超过30%,以此为标准得出的客观缓解率为73%。

MET扩增或MET 14号外显子跳跃缺失可见于4-5%的肺腺癌,也可因此导致其他酪氨酸激酶抑制剂的耐药。

近日,德国多特蒙德工业大学的Daniel Rauh教授等在Angew. Chem. Int. Ed.杂志上发表文章公开了他们发现的3个新型EGFR抑制剂。(Insight into the Inhibition of Drug-Resistant Mutants of the Receptor Tyrosine Kinase EGFR. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55 10909-10912, DOI: 10.1002/anie.201605011)

■新的指南表示对先前未接受ALK抑制剂治疗的、出现ROS1突变的患者可选择克唑替尼作为二线治疗;若之前已接受过克唑替尼治疗,可进行化疗。

更多与肺癌靶向药物或PD-1抑制剂诊疗相关问题请留言或私信联系。

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如果没有检测出EGFR、ALK或者ROS1突变

这种情况会导致治疗方案更加复杂,建议患者还是先听从主治医生的建议;如果效果不理想,可考虑通过更多渠道获得治疗方案。

但如此神效的抑制剂还没有进行任何动物实验,上市的时间就更无法确定了。

Durvalumab治疗组 安慰剂治疗组

基因突变比例:肺癌中NTRK重排的发生率约2-3%,该基因编码Trk蛋白。

而新发现的抑制剂,1a、1b、1c简单说就是有效的在C797S突变后阻止了ATP与EGFR的结合。而且化合物1c对L858R/T790M/C797S突变型的抑制作用好于1a和1b十倍百倍。

非小细胞肺癌二线治疗方案更新较多。对于那些并非使用免疫检查点抑制剂药物作为一线治疗,而且化疗效果不好的患者,指南推荐在二线治疗中选择免疫治疗方案。

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1)EAI045

Alectinib(爱乐替尼) Alecensa 2015

ESMO2017年会上,医生分享了使用PD-1抑制剂治疗EGFR敏感突变患者耐药后的使用经验,结果显示:这些使用靶向药物耐药后的患者,使用PD-1抑制剂有效率9%,疾病控制率为30%,中位生存时间为8.3个月。

这是Nature杂志发表的关于EAI045肺癌靶向新药的文章一部分:原文链接见此:()

• ORR(客观缓解率):奥希替尼组80%,标准治疗组76%。

基因突变比例:EGFR突变的患者大约占患者总数的30%

世界顶尖学术杂志《nature》于5月份发表了一篇重磅文章,宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药,如果成功上市,应该算第四代靶向药了。

2、采用以铂类为基础的化疗方案

对于克唑替尼耐药的研究中出现了色瑞替尼和卡博替尼(考虑作为二代使用)。

记者为此专门联系了印度塔塔药房的工作人员姜先生。印度塔塔药房(Indie Tata Medicine),成立于2010年,是由印度塔塔医药公司与中方代表合资的专门服务于中国市场的大型医药网购平台。在孟加拉Beacon制药于今年7月正式推出全球首个AZD9291的仿制药Tagrix后,塔塔药房第一时间取得了Tagrix的代理权,同时帮助到了更多的国内肺癌患者。

■PD-L1低表达的患者,指南推荐了两种方案:

基因突变比例:RAF突变可见于1-4%的NSCLC患者,其中50-55%为BRAF V600E突变。BRAF突变多见于此前吸烟、或现在仍吸烟的NSCLC患者。

2015.11.13,美国食品药品监督管理局批准了阿斯利康公司的Tagrisso(Osimertinib, AZD9291)上市,成为了对付T790M突变的TKI类药物的利器。根据其临床试验结果,对易瑞沙和特罗凯耐药的患者中,完全缓解和部分缓解占比达到了60%左右,如此神奇的抗癌药物又给更多患者带来了希望。

■PD-L1低表达的患者,指南推荐接受以铂类药物为基础的化疗方案。

图片 11

孟加拉Tagrix AZD9291

• 中位OS:仍未到达。

适合ROS1融合的靶向药物有哪些?

这段描述是说EAI045通过联合爱必妥(Cetuximab)对于治疗肺癌EGFR突变的小鼠无论是L858R/T790M还是L858R/T790M/C797S的基因突变都是有效的!这难道是说EAI045将成为肺癌靶向治疗的终级杀手么?不过EAI045仍然处于科研阶段,要上市还有很长的路要走。印度塔塔药房也会时刻关注这个新药的最新动态,及时分享资讯给大家。再次提醒患者,这个新药目前仅仅是在初级阶段,还没有任何患者身上的安全性和有效性的数据。

无进展生存期中值 16.8个月 5.6个月

有KRAS突变患者的肺癌患者,使用PD-1效果如何?

还有两家大型跨国药企的PD-1产品也在研究当中,如罗氏的MPDL3280A和阿斯利康的MEDI4736,罗氏和阿斯利康目前在肺癌靶向领域都是领先者,其原研药如易瑞沙、特罗凯至今仍然是很多肺癌患者的首选药物,阿斯利康更是推出来其第三代肺癌靶向药Tagrisso,但两家药企在免疫治疗PD-1领域却以处于落后状态

二线治疗方案

对于有常见敏感基因突变的患者,在什么阶段可以使用PD-1抑制剂治疗?

然而很多患者在用AZD9291一年多后,EGFR这个基因又产生了更可怕的突变:C797S。还有有效的靶向药或医疗方法来应对吗?AZD9291奥斯替尼会是肺癌患者最后的防线吗?

此外,新的指南建议:

其它三个非小细胞肺癌靶向药物和PD-1异质结使用的更多问题:

免疫治疗针对于以往放、化疗、靶向治疗耐药或失败的患者仍然有效,部分肿瘤疾病有效率还很高。做为免疫治疗药物的PD-1其实是一种全新的治疗方法。

Crizotinib(克唑替尼) 赛可瑞 2011 √

适合NTRK重排使用的药物:广谱Trk抑制剂entrectinib同时具有抑制ROS1及ALK的活性,在具有NTRK重排的NSCLC患者中已表现出显著效果。在今年ASCO2017年会上,另一种广谱Trk抑制剂larotrectinib (LOXO-101)在NTRK突变的肿瘤患者中疗效(其中5位肺癌患者)也显示了令人期待的效果(46位患者,88%的有效率)。

1、Keytruda联合培美曲塞、卡铂

适合ALK重排使用的药物:首先是针对c-MET的克唑替尼(赛可瑞)对ALK也有靶向性,作为一代AIL重排药物使用。

ROS1

适合EGFR突变的靶向药物有哪些?

两年的KEYNOTE-024第三期临床试验结果显示,使用一线药物pembrolizumab (Keytruda)对PD-L1高表达的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总体生存水平(OS)比标准化疗提高了一倍以上。

肺癌患者中有相当一部分存在敏感基因突变,目前发现的突变主要存在于EGFR、ALK、ROS1、c-MAT、KRAS等靶点;其中部分靶点已有多代的靶向药物,有些靶点并没有适合的药物。随着靶向治疗药物和免疫治疗PD-1抑制剂越来越成为对抗非小细胞肺癌(NSCLC)的手段。从研究看,有基因突变的肺癌患者直接使用免疫治疗PD-1抗体的效果并不理想,建议患者还是先用已经批准的靶向治疗,耐药或无效后再使用PD-1抗体。

Her2 (Neu, ErbB2)

随着药物的使用发现50%的患者会出现EGFR T790M耐药突变。二代靶向药——更有效的、不可逆性EGFR抑制剂被开发,如阿法替尼(吉泰瑞),Dacomitinib。

阿特朱单抗 (Atezolizumab, Tecentriq) Tecentriq 2016

未来:正如一代EGFR抑制剂药物使用后所出现的耐药一样,泰瑞沙(AZD9291)治疗耐药的病例中检测到EGFR C797S突变,由此引发对大量新型抑制剂的研究,如olmutinib (HM61713)、ASP8273、nazartinib (EGF816)、avitinib、PF-06747775、HS-10296。这些试验中药物未来有可能进一步对抗有EGFR突变的非小细胞肺癌。

Pembrolizumab组与化疗组,24月的OS分别为51.5%与34.5%,12月的OS分别为70.3%与54.8%。两组的ORR分别为45.5% (95% CI, 37.4-53.7),29.8% (95% CI, 22.6-37.8)。

基因突变比例:约3-7%的NSCLC患者可检出ALK重排,且主要是年轻的非吸烟者。

12个月无进展生存率 55.9% 35.3%

适合BRAF突变使用的药物:临床试验中,HER2靶向制剂曲妥珠单抗(赫赛汀)未见在HER2阳性肺癌中优于标准化疗方案;但在曲妥珠单抗联合化疗时,部分HER2强阳性患者有相关获益。目前正在对广谱HER抑制剂阿法替尼、dacomitinib等进行相关研究。

随着医学技术的发展,癌症治疗不断涌现出各种新的治疗手段,当下最炙手可热的当属靶向治疗和免疫治疗。今年9月NCCN又对IV期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗和二线治疗指南进行了更新,并给出免疫疗法的使用建议,以及出现EGFR、ALK或ROS1突变患者使用靶向药的治疗方案建议。

未来:但是在相关临床试验中也观察到耐药性的存在。因此二代Trk抑制剂LOXO-195正在研究中。

图片 12

图片 13

疾病名称 药物靶点 靶向药物名称 商品名 美国上市时间 中国是否上市

KRAS突变则可见于约30%的肺腺癌,主要是吸烟者。

新药Durvalumab让III期肺癌的无进展生存期延长11个月

ALK重排的靶向药物有哪些?

Pembrolizumab在治疗PD-L1 NSCLC中的可喜发现

适合NTRK重排的靶向药物有哪些?

奥西替尼是第三代,不可逆的EGFR-TKI,对EFGR敏感突变和EGFR T790M耐药突变均有效,能够透过血脑屏障。

克唑替尼通过血脑屏障的渗透性较差,并且易出现耐药问题。二代ALK抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼(阿雷替尼)、Brigatinib已经获得FDA认可并获批上市。而从后续披露的色瑞替尼、艾乐替尼以及Brigatinib的临床数据看,不管是一线用于ALK突变患者,还是二线克唑替尼耐药的患者,都有良好的疗效。有医生希望艾乐替尼能进入一线治疗。

■PD-L1高表达的患者(PD-L1表达≥50%),指南推荐使用PD-1药物Keytruda进行治疗(根据WCLC2017年会公布,PD-L1高表达的肺癌患者,一线使用Keytruda治疗,总生存时间是化疗的2倍:30个月vs14.2个月);

适合BRAF突变的靶向药物有哪些?

■PD-L1高表达的患者(PD-L1表达≥50%),指南推荐使用PD-1药物Keytruda进行治疗;

未来:但是BRAF突变的患者也会耐药,目前下一代的BRAF药物PLX8394也在进一步研究当中。

来自PACIFIC试验,在患有不可切除III期非小细胞肺癌(NSCLC)病例中对durvalumab的研究最新数据显示此药耐受较好且不影响生命质量。

2017肺癌重磅研究进展奥希替尼可能成为EGFR突变NSCLC的一线治疗

VEGF Bevacizumab(贝伐珠单抗) Avastin 安维汀 2004 √

附:2017最全的肺癌内科靶向治疗药物列表(注:仅供参考,临床用药请先进行基因检测,在专业医生指导下治疗)

ALK Ceritinib(色瑞替尼) Zykadia 2014 ×

 

来自美国Emory大学肿瘤研究中心的Suresh S. Ramalingam教授代表试验团队(国际化合作团队)汇报了FLAURA (NCT02296125)的研究成果。

一线治疗方案肺腺癌患者

 

当然,虽有指南作为参考,但每个患者的情况都不一样,因此治疗方案也不会完全一致,因此患者务必要在专业的肿瘤医生指导下进行治疗。

durvalumab与安慰剂相比能显著改善无进展生存期(PFS),durvalumab的中位PFS为16.8个月,安慰剂的为5.6个月(风险比,0.52,P < .0001)延长三倍!

派姆单抗(Pembrolizumab, Keytruda) Keytruda 2014

■若患者有EGFR突变并且经靶向治疗后疾病进展,但没有产生T790M突变,则后续接受化疗作为二线治疗;

■有EGFR突变并且经靶向治疗后疾病进展、出现T790M突变的非小细胞肺癌患者使用靶向药奥希替尼(AZD9291)作为二线治疗方案;

在日本横滨举行的第18届世界肺癌会议(WCLC)上,根据先前报道的6个月的结果分析,使用PD-1抑制剂,患者OS中值长于化疗组(30.2个月 VS 14.2个月),死亡风险降低了37%。

如果患者检测出EGFR、ALK以及ROS1突变,指南建议的一线治疗方案依旧是选择对应的靶向药进行治疗。

18个月无进展生存率 44.2% 27.0%

PD-1 纳武单抗(Nivolumab, Opdivo) Opdivo 2015 ×

肺癌 Her1 (EGFR, ErbB1) Gefitinib(吉非替尼) 易瑞沙 2003 √

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