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个性化卵巢癌疫苗显著提高患者存活率,免疫细
分类:养生

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个性化卵巢癌疫苗显著提高患者存活率

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 癌症一直是人类的梦魇,攻克癌症也成为无数科学家和医学人士殚精竭虑、孜孜以求的“圣杯”。各路人马纷纷上阵,各种方法层出不穷,但大多都在癌症强大的防御面前溃不成军。有科学家另辟蹊径,提出了抗癌新方法——使用人体的免疫细胞来对抗癌症。

据报道,培养免疫系统来攻击肿瘤的个性化癌症疫苗在卵巢癌患者中获得了令人鼓舞的结果。

科技日报北京4月15日电 据美国科学促进会全球科学新闻服务平台EurekAlert!15日报道,培养免疫系统来攻击肿瘤的个性化癌症疫苗在卵巢癌患者中获得了令人鼓舞的结果。

指导免疫系统识别和杀死肿瘤,一种称为癌症免疫疗法的方法,已经改变了某些能阻止蛋白质抑制免疫细胞对肿瘤的反应。例如,抗体可以用来干扰抑制性蛋白pd-1,这种蛋白存在于T细胞上,T细胞是一种攻击肿瘤的免疫细胞。

  日前,在美国科学促进会(AAAS)于华盛顿举办的年度大会上,来自意大利和美国的两个科研团队分别提交了各自在该领域的最新研究报告,报告中的“主角”就是免疫细胞家族中的干将——T细胞,它受命于危难之间,要为人类的抗癌征程杀出了一条血路,让我们得以窥见美丽新世界的丝丝曙光。

目前癌症疫苗已在临床试验中显示出良好的前景,但全球范围内仍很少将其用于常规临床。许多疫苗设计是通过培养免疫细胞,识别癌细胞中经常存在的特定分子,但这样可能会因不同人所患肿瘤的不同而失败。

目前癌症疫苗已在临床试验中显示出良好的前景,但全球范围内仍很少将其用于常规临床。许多疫苗设计是通过培养免疫细胞,识别癌细胞中经常存在的特定分子,但这样可能会因不同人所患肿瘤的不同而失败。

免疫检测点抑制剂已被最成功地用于治疗肿瘤,如黑色素瘤,这些肿瘤被T细胞充分浸润,并有大量的基因突变。这些突变的一个子集可能产生新抗原改变的蛋白质序列,这些新抗原改变的蛋白质序列在癌细胞中独特产生,并被免疫系统识别为外来的。

  T细胞:14年的忠实守护

为了解决这个问题,瑞士洛桑大学的拉纳·坎德拉福特带领团队,开发了适合每种肿瘤的个性化疫苗。要做到这一点,需要从女性肿瘤中提取样本,并用酸来杀死细胞,从而暴露出通常处于隐藏状态的特定分子。然后将这些死亡细胞与女性血液中的免疫细胞混合,在实验室中生长几天后,再注入患者体内。

为了解决这个问题,瑞士洛桑大学的拉纳:坎德拉福特带领团队,开发了适合每种肿瘤的个性化疫苗。要做到这一点,需要从女性肿瘤中提取样本,并用酸来杀死细胞,从而暴露出通常处于隐藏状态的特定分子。然后将这些死亡细胞与女性血液中的免疫细胞混合,在实验室中生长几天后,再注入患者体内。

然而,大多数癌症,包括被称为胶质母细胞瘤的脑瘤,对免疫检查点疗法没有反应。这些非反应性肿瘤通常具有低水平的突变并表达少量新抗原;也就是说,它们具有免疫抑制的“冷”肿瘤微环境。

  据英国《每日电讯报》网站报道,在AAAS年会上,意大利科学家称,他们成功研制出一种能记住疾病并在疾病再度来袭时像保镖一样预防疾病的革新性癌症疗法:他们对免疫细胞进行了遗传处理,使其能提升人体天然的抵抗力对抗肿瘤,并像疫苗一样,终生为人体健康保驾护航。

为了测试这种方法的安全性,研究人员给5名复发性卵巢癌女性提供了个性化疫苗,同时给其他20名卵巢癌女性提供个性化疫苗,并与一种或两种化疗药物共用。这些化疗药物在杀死癌细胞的同时,也被认为可以增强免疫系统。

为了测试这种方法的安全性,研究人员给5名复发性卵巢癌女性提供了个性化疫苗,同时给其他20名卵巢癌女性提供个性化疫苗,并与一种或两种化疗药物共用。这些化疗药物在杀死癌细胞的同时,也被认为可以增强免疫系统。

因此,它们不能吸引能够浸润肿瘤的T细胞。找到提高这种肿瘤免疫反应的方法是一个持续的挑战。Keskin等人和Hilf等人报告了他们在这一领域的进展,并介绍了单独的第一阶段临床试验的结果,在该试验中,胶质母细胞瘤患者接受了一种针对其自身肿瘤的含有新抗原的个性化疫苗治疗。

  这项研究首次证明,编辑过的记忆T细胞能在体内至少“服役”14年。在米兰一家医院进行的试验中,10名接受骨髓移植的病人进行了这种包含有记忆T细胞的免疫提升疗法,14年后,科学家们发现,这些T细胞仍在体内。

测试者每三周接种一剂疫苗,持续15周,然后每月注射一次疫苗,直到疾病发展过程完毕或疫苗供应完毕。研究小组发现个性化疫苗是安全的,也确实引起了她们对肿瘤的免疫反应。表现出较强免疫反应的女性,比那些表现较弱免疫反应的女性活得更长。同时使用疫苗与两种化疗药物的患者显示出最佳的存活率——两年后,这些女性中有80%仍然存活。

测试者每三周接种一剂疫苗,持续15周,然后每月注射一次疫苗,直到疾病发展过程完毕或疫苗供应完毕。研究小组发现个性化疫苗是安全的,也确实引起了她们对肿瘤的免疫反应。表现出较强免疫反应的女性,比那些表现较弱免疫反应的女性活得更长。同时使用疫苗与两种化疗药物的患者显示出最佳的存活率——两年后,这些女性中有80%仍然存活。

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  科学家们称,这就像人体拥有了一个“活着的药丸”,能时刻对癌症的卷土重来保持警惕并很快将其从体内移除。最新研究负责人、意大利米兰圣拉菲尔科学研究所的血液病学家基娅拉·博尼尼说:“T细胞是活着的药物,有望终生潜伏于人体内,为人体健康保驾护航。”

研究结果还显示,在接受手术时保留女性肿瘤样本非常重要,这样有助制作个性化疫苗。

研究结果还显示,在接受手术时保留女性肿瘤样本非常重要,这样有助制作个性化疫苗。

Fig.1使用免疫疗法靶向人脑肿瘤

  免疫疗法利用人体天生的免疫系统来治疗疾病,它有望取代化疗。但目前免疫疗法面临的最大挑战是让改变持续足够长时间,使癌症无法再度来袭。在米兰进行的最新研究已经证明,这些细胞能很好地存活在体内。

相同的疾病,在不同病人身上表现出的症状常常不尽相同。相同的治疗方法,用于不同病人后得到的结果也可能有明显差别。其根本原因在于,个体之间的免疫水平是不同的。采用个性化诊疗方法对病人进行精准治疗,代表着现代医学的又一次重大进步。不过这种治疗方法的推行不仅取决于医疗技术水平,更取决于一个社会医疗资源的承受能力。

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凯斯金等人给8名接受过肿瘤切除手术并接受过放射治疗的患者注射了一种疫苗,该疫苗含有多达20个与患者肿瘤中表达的新抗原相对应的蛋白质片段。这些新抗原是通过分析手术中移除的肿瘤材料来选择的。对被感染者的血样进行分析后发现,被称为辅助性CD4+T细胞和杀伤性CD8+T细胞的T细胞是否对这些新抗原有反应。

  博尼尼和同事正在研究新的免疫细胞,这种细胞使用名为抗原受体的传感分子来追踪并清除多种癌细胞。当这种免疫细胞与记忆细胞携手时,它有望产生一种疗法,其能有效地为身体接种从而对抗癌症。

作者发现,疫苗未能在服用药物地塞米松(地塞米松是一种有效的类固醇免疫抑制剂,用于减少大脑周围的肿胀)的患者中引起强烈的T细胞反应。两名未接受地塞米松治疗的患者表现出新抗原特异性T细胞应答,主要由CD4+T细胞和CD8+T细胞组成。值得注意的是,这些新抗原特异性T细胞分泌一种叫做细胞因子的蛋白质,参与杀死肿瘤细胞。这两个人的T细胞表达表面蛋白,这是T细胞获得记忆状态的一个标志,这是一个特征,如果一个特定的新抗原随后重新出现,它能够更快更强大的免疫反应。然而,所有接种过疫苗的病人,甚至两个反应,最终死于癌症。

  博尼尼说:“当T细胞遇到抗原并被激活,它不但会杀死病原体,而且也会作为记忆细胞保存下来。有些记忆T细胞存在的时间贯穿有机物的一生,因此,如果同样的病原体,比如,同样的流感菌株10年后来袭,那时,这些记忆T细胞会很快杀死病原体。”

这项研究的一个关键发现是在手术切除的肿瘤复发生长样本中的T细胞存在于一个应答者的肿瘤中。在这种情况下,新抗原特异性T细胞在肿瘤中表达的蛋白质表明,这些细胞已经进入了一种称为“衰竭”的功能失调状态。这种状态对应于识别和杀死癌细胞的能力下降。精疲力竭的T细胞有时可以用免疫检查点抑制剂恢复。

  英国曼彻斯特大学的免疫学教授丹尼尔·戴维斯称,这是癌症治疗领域的一项“重大进步”,有望彻底变革癌症治疗,其意义在于:在治疗中加入这些经过编辑的特定T细胞—干记忆细胞,能为人体提供对癌症长期的免疫反应。

希尔夫等人测试了使用两种疫苗的策略。其中一种类似于凯斯金及其同事使用的疫苗,由人化新抗原疫苗组成。另一种疫苗由与癌细胞上存在的肿瘤相关蛋白相对应的非突变蛋白片段组成。后一种疫苗没有针对性地与每个个体的蛋白质相匹配,通过对30个胶质母细胞瘤的分析,利用技术鉴定与这类肿瘤密切相关的蛋白质。

  癌症治疗:治疗血癌成效显著

这两份文件表明使T细胞以胶质母细胞瘤表达的少数新抗原为靶标.在黑色素瘤的早期临床试验中,类似的新抗原靶向疫苗方法曾被测试过6,7次。与胶质母细胞瘤不同,它是一种具有高水平突变和新抗原的癌症。

  据英国《独立报》近日报道,在AAAS年会上宣读的另一篇论文中,美国西雅图福瑞德哈钦森癌症研究中心的斯坦利·里德尔领导的团队证明,他们对T细胞进行编辑,让其能发现并且攻击癌细胞,这种T细胞疗法在特定血液疾病的治疗方面取得重大成功。

Keskin、Hilf和他们各自的同事所做的这些研究突出了几个关键方面,这些方面强调了个性化疫苗治疗的当前局限性以及潜在的好处。Keskin及其同事对接受类固醇治疗的参与者观察到,癌症患者可能正在接受其他治疗,这可能会限制免疫治疗疫苗的有效性。通过对比,hilf和他的同事没有报告T细胞反应受他们研究中接受的化疗的影响。尽管这些试验中的样本量很小,但结果表明,在设计未来使用多种免疫抑制剂进行治疗的临床试验时,应仔细考虑疫苗的使用。

  据悉,其所谓的T细胞疗法就是医疗人员从患者体内提取出免疫细胞,就像其他T细胞作为针对流感和传染病的受体一样,把一部分T细胞调整为针对癌细胞的受体,并将它们重新植入患者体内。类似的还有Tcell自体血液免疫疗法,这是一种对抗亚健康,提升免疫力,远离癌症的T细胞疗法。

几项研究已经表明,新的抗原是强大的T细胞激活剂,并且Hilf等人清楚地证明,非突变的蛋白质也可以驱动强大的CD8-T细胞反应。这就引出了这样一个问题:对于这类治疗,哪种方法更为优越,或者说,实际上,突变和非突变蛋白的组合是否可能成为最有效的疫苗,特别是对于不表达许多新抗原的肿瘤。

  在一个实验中,35名罹患急性淋巴细胞白血病的病患接受这项治疗后,有超过94%的病人临床症状完全消失。而在另外两个临床试验中——每个实验都包含有40名病人,这些病人要么携带非霍奇金淋巴瘤,要么罹患慢性淋巴细胞白血病,在接受治疗后,超过80%的病人对疗法有反应,大约一半的人在18个月后症状完全消失。

在黑色素瘤患者的疫苗研究中,两项胶质母细胞瘤试验均预先诱导新抗原特异性CD4+T细胞,而不是CD8+T细胞。尽管如此,Keskin等人选择只会触发CD8+T细胞的新抗原。有趣的是,只有由非突变蛋白组成的疫苗才能引起强烈的CD8+T细胞反应。未来的研究应该探讨新抗原和非突变蛋白在诱发致癌CD8+T细胞中的作用,以及与CD8+T细胞相比,CD4+T细胞对这些蛋白应答的相对重要性。

  里德尔接受采访时表示:“在实验室和临床试验中,我们在对传统高剂量化疗抗拒的肿瘤病人身上看到了显著的反应。这是一个非凡的成绩,在晚期癌症病人身上取得这样的效果在医疗领域史无前例。要知道,我们的实验对象只能再活2到5个月,其他疗法已经对其无能为力了。”

尽管这两项研究都证明了针对肿瘤的免疫细胞反应,但大多数参与试验的人死于癌症。也许这是因为凯斯金和科勒的研究结果表明,针对T细胞的肿瘤已经耗尽了。为了在未来取得更成功的结果,可能需要联合治疗。例如,注射疫苗和检查点抑制剂可以提高肿瘤浸润T细胞的质量,并解决T细胞衰竭问题。越来越多的证据表明,为了获得最有效的免疫治疗结果,有必要提高浸润肿瘤的T细胞的数量和质量,确保免疫细胞的“调整”以有效杀死癌细胞。

  里德尔团队使用的一种方法用到了拥有两个粘性末端的嵌合抗原受体(CAR),一个末端与T细胞相连,而另一个末端依附到肿瘤细胞上。研究人员已经找到了制造CART细胞的方法,这种细胞非常稳定并且拥有很好的一致性,能大幅降低有毒反应的风险。

这两项研究表明,T细胞反应可以在癌症中得到增强,而在癌症中这被认为是困难的。研究结果表明,在寻找针对胶质母细胞瘤的治疗方法方面,进一步改进这种方法是一种很有希望的研究途径。

  T细胞免疫疗法有望成癌症治疗的标准疗法

  T细胞免疫疗法显示的癌症治疗的惊人潜力,也让免疫疗法的“光环”更为显眼。

  有评论认为,与手术、放疗和化疗等传统手段明显不同,肿瘤的免疫治疗,对人类抗癌是一场“革命”。有英国媒体甚至援引专家观点称,这种疗法是自化疗以来,癌症治疗领域取得的最大进步,并且有望在数年内取代化疗成为癌症“标准疗法”。

  这种被称为“免疫疗法”的治疗方式,主要是训练身体的免疫系统攻击癌细胞。

  但免疫疗法却有办法打破这些保护盾,训练身体攻击这些肿瘤。英国皇家马斯登医院顾问杰姆斯·拉金医生说,通过这一疗法,免疫系统拥有了两个刹车,而不是只有一个,这使得免疫系统能够辨认出肿瘤,然后作出反应,摧毁它们。

  目前,全世界多地正积极开展免疫疗法的研究。在英国开展的一项试验中,950名患有皮肤癌的英国病人参与了这项试验,大约60%参与者的肿瘤有所消退或者得到控制。

  美国耶鲁大学肿瘤中心肿瘤内科主任罗伊·赫伯斯特教授去年就直接宣称,在未来5年内,免疫疗法有望取代化疗,成为癌症治疗的“标准疗法”。

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